Vaikea metyleenitetrahydrofolaattireduktaasin (MTHFR) puutos on harvinainen autosomaalinen resessiivinen sairaus, joka johtaa laajaan kirjon neurologisia oireita, pääasiassa enkefalopatiaa, hypotoniaa, mikrokefaliaa, kouristuksia, kehityshäiriöitä ja apneajaksoja. Vesipää on lisäksi harvinainen mutta tunnustettu komplikaatio. Sairaus ilmaantuu yleensä lapsenkengissä ja siihen liittyy korkea sairastuvuus ja kuolleisuus. MTHFR on entsyymi, jota tarvitaan 5-metyylitetrahydrofolaatin (5-MTHF) muodostumiseen, folaatin muotoon, joka pystyy ylittämään veri-aivoesteen ja joka on välttämätön substraattina homokysteiinin uudelleenmetylaatiolle metioniiniksi metioniinisyntaasin vaikutuksesta. Vaikka MTHFR-puutoksen patologiaa ei täysin ymmärretä, S-adenosyylimetioniinia, joka on tärkeä metyyliluovuttaja, tarvitaan myeliinin muodostumiseen ja ylläpitämiseen aivoissa; metylaatiovirhe vaikuttaa todennäköisesti tilassa havaittuihin neurologisiin seurauksiin. Spekulaatioiden mukaan häiriöttömällä folaattiaineenvaihdunnalla voisi olla rooli autismin patogeneesissä. Mangafolaatti ja foolihappo sekä leukovoriini ovat folaattilisäaineita, joita käytetään yleisesti folaatin puutteen korjaamiseen. Joidenkin tutkijoiden tutkimukset henkilöillä, joilla oli vakavia MTHFR-häiriöitä, ovat osoittaneet, että vain hoito suun kautta annetulla 5-MTHF:llä kalsiumsuolana 15–60 mg/vrk, mutta ei foolihappoa tai foliinihappoa, johti CSF 5-MTHF:n nousuun. Osoittaa magnafolaatin ainutlaatuiset edut aivojen folaatin puutteen hoidossa.