Sarah on 34-vuotias. Hän on yrittänyt tulla raskaaksi neljä vuotta ja viimeiset kaksi vuotta IVF-hoidossa. Molemmat alkionsiirrot epäonnistuivat.

Molemmat alkiot olivat jo käyneet läpi tiukat preimplantaatiogeenitestit. Karyotyyppianalyysi osoitti täysin normaaleja kromosomeja. Ultraäänitutkimus ovulaation ympärillä osoitti, että hänen kohdun limakalvonsa oli saavuttanut odotetun paksuuden, 9 mm. Hänen estradioli- ja progesteroniarvonsa pysyivät myös tavanomaisissa viiterajoissa. Rutiininomaisissa lisääntymisarvioinneissa ei havaittu ilmeisiä poikkeavuuksia, ja hysteroskooppi ei osoittanut polyyppeja tai kiinnikkeitä.

Sitten hänen lisääntymisasiantuntijansa ehdotti folaattiaineenvaihdunnan geenitestiä.

Raportissa luki: MTHFR c.677C>T: TT genotyyppi; c.1298A>C: AC-genotyyppi.

Sarah ei ymmärtänyt kirjaimia ja numeroita. Hänen lääkärinsä selitti, että tämä kuvio saattaa tarkoittaa, että hänen folaattiaineenvaihduntareittinsä toimii vain noin 30 prosentilla normaalista tehokkuudesta. Vuosien ajan hän oli ottanut normaalin 0,4 mg:n tavallista foolihappoa joka päivä.

Jälkeenpäin katsottuna ongelma saattoi piiloutua molekyylitasolle, jota hän ei ollut koskaan ajatellut tarkistaa.

Vuonna 2016 julkaistu tutkimus *Human Geneticsissä* tarjoaa osan selityksestä.Miksi kromosomaalisesti normaali alkio voi silti menettää kykynsä istuttaa??

Tutkimusryhmä keskittyi kahteen yleiseen polymorfismiin **MTHFR-geenissä**. He värväsivät 138 avustettua lisääntymishoitoa saavaa potilasta ja 161 hedelmällistä kontrollihenkilöä. Näytteissä oli eurooppalaisia ​​syntyperäisiä ihmisiä sekä henkilöitä, joilla oli taustalla Pohjois-Afrikka ja Kaakkois-Aasia. Tämä laaja etninen yhdistelmä antoi tiedoille vahvemman perustan.

Tulokset osoittivat selkeään suuntaan.

Äidin MTHFR c.1298A>C genotyyppi vaikutti merkittävästi raskauden mahdollisuuteen. Molempien vanhempien MTHFR-genotyypit voivat vaikuttaa suoraan aneuploidisten alkioiden muodostumiseen.

Hedelmällisten potilaiden joukossa tutkijat löysivät myös epätavallisen kuvion. Potilailla, joilla on ollut alkion istuttamisen epäonnistuminen tai keskenmeno, MTHFR c.677C>T -polymorfismi osoitti merkittävää poikkeamaa Hardy-Weinbergin tasapainosta. Populaatiogenetiikassa tällainen poikkeama viittaa usein siihen, että tiettyjä genotyyppejä muokkaa jonkinlainen biologinen valintapaine tietyssä ryhmässä.

Tärkeämpi havainto keskittyi itse implantaatioon.

677T-alleelilla oli merkittävä vaikutus kromosominormaalien alkioiden implantaatiopotentiaaliin. Tämä havainto täytti aukon, jonka lääkärit olivat havainneet pitkään.

Alkiolla voi olla oikea määrä kromosomeja. Silti sillä hetkellä, kun se koskettaa kohdun limakalvoa, se voi menettää biologisen aktiivisuuden, jota tarvitaan kehityksen jatkamiseen.

Kuinka vähentynyt entsyymiaktiivisuus käynnistää mikroskooppisen ketjureaktion

MTHFR-geeni antaa ohjeita metyleenitetrahydrofolaattireduktaasin valmistamiseksi. Tämä entsyymi sijaitsee folaatin aineenvaihduntareitin keskellä.

Kun foolihappo on päässyt kehoon, sitä ei voida käyttää suoraan. Sen on käytävä läpi useita monimutkaisia ​​muunnosvaiheita. MTHFR-entsyymi on viimeisessä ja kriittisimmässä vaiheessa.

Kun polymorfisia mutaatioita esiintyy, tämän vaiheen tehokkuus voi laskea jyrkästi. Ihmisillä, joilla on genotyyppi c.677C>T TT, MTHFR-entsyymiaktiivisuus voi olla vain noin 30 % normaalista. Jos myös c.1298A>C-mutaatio on läsnä, entsyymiaktiivisuuden menetys voi tulla vieläkin selvempää.

Ajattele tehtaan kokoonpanolinjaa, jonka tärkein kone käy liian hitaasti. Raaka-aineet kasaantuvat ylävirtaan, kun taas loppupään tarvittavat valmiit tuotteet ovat pulaa.

Alkioiden kehitys on erittäin resursseja vaativa mikroskooppinen projekti. Nopea solujen jakautuminen vaatii suuria määriä puriineja ja pyrimidiinejä uuden DNA:n rakentamiseen. Geeniekspression hallinta riippuu metyyliryhmistä DNA-metylaatiossa. Nämä prosessit ovat vahvasti riippuvaisia ​​lopputuotteesta, joka syntyy MTHFR-aktiivisuuden kautta: 5-metyylitetrahydrofolaattiin.

Kun valmiin tuotteen tarjonta on riittämätön, puutteita alkaa ilmetä mikroskooppisella tasolla. Kromosomit erottuvat todennäköisemmin väärin, mikä johtaa aneuploidisiin alkioihin. Vaikka kromosomiluku sattuu olemaan normaali, epänormaali metylaatio voi silti poistaa alkion normaalista fysiologisesta aktiivisuudesta.

Transposonit ovat kuin kesyttämättömiä hevosia genomin sisällä. Normaaliolosuhteissa metylaatio pitää ne kurissa. Kun metyyliryhmiä on vähän, ohjakset löystyvät. Genominen vakaus alkaa hajota.

Epigeneettiset muutokset ovat hiljaisia. Ne eivät muuta DNA-sekvenssiä, mutta ne voivat sammuttaa tärkeimmät kehitysgeenit. Kun alkio menettää aktiivisuuden, se ei voi muodostaa vakaata yhteyttä kohdun limakalvon kanssa.

Missä on tekninen polku aineenvaihdunnan pullonkaulan ohittamiseen??

Perinteinen ravintolisä törmää tässä fyysiseen pullonkaulan. Tavallinen foolihappo riippuu täysin MTHFR-entsyymin konversiosta. Kun geenipolymorfismit heikentävät entsyymitoimintaa, pelkkä foolihapon saannin lisääminen ei ratkaise ongelmaa.

Se on kuin suuri ruuhka päätiellä. Useampien autojen lähettäminen samalle tielle vain pahentaa ruuhkaa.

Suuria määriä metaboloitumatonta foolihappoa voi kertyä vereen. Nämä molekyylit voivat miehittää folaattireseptoreita solun pinnalla, mikä vaikeuttaa pienten aktiivisten folaattimäärien imeytymistä ja käyttöä.

Siksi valmiin muodon suoraan toimittamisesta on tullut uusi suunta kliinisissä ravitsemusinterventioissa.

5-metyylitetrahydrofolaatin lisääminen suoraan voi ohittaa MTHFR-konversiovaiheen kokonaan. Alkion kehitykseen tarvittavat metyyliryhmät ja DNA-synteesimateriaalit voidaan sitten toimittaa ajoissa. Oikean viimeistellyn lisäosan valitseminen vaatii kuitenkin huomiota useisiin teknisiin tekijöihin.

Stereokemiallinen konfiguraatio on yksi aktiivisuuden avaintekijöistä. Luonnossa esiintyvä muoto on 5-metyylitetrahydrofolaatin 6S-konfiguraatio. Kemiallinen synteesi voi helposti tuottaa biologisesti inaktiivisia 6R-konfiguraation epäpuhtauksia. Erittäin puhdas 6S-uuttotekniikka on siksi ensisijainen seulontastandardi.

Vakaus on yhtä tärkeää. Vapaa 5-metyylitetrahydrofolaatti on erittäin altis hapettumiselle ja hajoamiselle. Sen on sitouduttava tiettyihin suoloihin pysyäkseen aktiivisena huoneenlämpötilassa. Kalsiumsuolakiteytys on tällä hetkellä stabiilisuusratkaisu, joka on validoitu pitkäaikaisella kliinisellä käytöllä.

Magnafolaatti on yksi vaihtoehto, joka sopii näihin kriteereihin. 6S-5-metyylitetrahydrofolaattikalsiumaktiivisena folaattiraaka-aineena se vastaa ihmiskehossa esiintyvää luonnollisesti aktiivista muotoa avaruudeltaan. Tätä raaka-ainetta ei tarvitse muuttaa geeniriippuvaisten metabolisten entsyymien toimesta. Se voi läpäistä suolistoesteen suoraan verenkiertoon ja osallistua solunjakautumisen ja DNA:n metylaation mikroskooppiseen työhön.

Aineenvaihduntakanava solutasolla avautuu jälleen.

Sarah siirtyi myöhemmin aktiivista folaattia sisältävään lisäravinteeseen. Hänen kolmannessa IVF-syklissään alkion morfologinen arvo oli sama kuin ennen.

Tällä kertaa alkio istutettiin tiukasti.

Uusi näkemys rutiiniseulonnasta avusteisessa lisääntymisessä

*Human Genetics* -tutkimus osoitti selkeän yhteyden geenipolymorfismien ja alkion elinkelpoisuuden välillä. MTHFR-geenitestaus on osoittanut vahvaa kliinistä arvoa avusteisessa lisääntymistekniikassa.

Se ei ole vain yhden geenilokuksen lukemista. Se on hyödyllinen työkalu sellaisten potilaiden tunnistamiseen, joilla on suurempi riski implantaation epäonnistumisesta. IVF-jaksojen aikana geenitestaukseen perustuvien ravitsemusstrategioiden mukauttaminen voi auttaa valitsemaan ja viljelemään alkioita, joilla on vahvempi biologinen aktiivisuus.

Siirtyminen foolihaposta aktiiviseen folaattiin on pohjimmiltaan tekninen mukautuminen ihmisen geneettiseen polymorfismiin. Lisääntymislääketieteen kliininen päätöksenteko etenee syvemmälle molekyylitasolle.

Lääketieteellinen edistys alkaa usein pienten erojen selkeänä näkemisestä ja tiedosta, milloin puuttua.

Viitteet

[1] Enciso M, Sarasa J, Xanthopoulou L, et ai. MTHFR-geenin polymorfismit vaikuttavat alkion elinkelpoisuuteen ja aneuploidian esiintyvyyteen [J]. *Human Genetics*, 2016, 135(5): 555-568. doi:10.1007/s00439-016-1652-z.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y, et ai. MTHFR C677T-, A1298C- ja MTRR A66G -geenipolymorfismien maantieteellinen levinneisyys Kiinassa: Löydökset 15357:ltä han-kansalaista aikuista [J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Lian Zenglin, Liu Kang, Gu Jinhua, Cheng Yongzhi ym. Folaatin ja 5-metyylitetrahydrofolaatin biologiset ominaisuudet ja sovellukset. *Kiinan elintarvikelisäaineet*, 2022, numero 2.

Riskiilmoitus

Magnafolaatti^®toimitetaan vain 6S-5-metyylitetrahydrofolaattikalsiumaktiivisena folaattiraaka-aineena. Se ei tarjoa diagnoosi- tai hoitoneuvoja suoraan kuluttajille. Kaikki folaattilisää koskevat päätökset tulee tehdä pätevän lääkärin tai ravitsemusalan ammattilaisen ohjauksessa. Tämän artikkelin hahmo on kuvitteellinen tapaus, joka on luotu vain auttamaan lukijoita ymmärtämään tieteellistä mekanismia. Tarinan kliiniset yksityiskohdat kuuluvat yleisesti nähtyihin vertailualueisiin. Kaikki tämän artikkelin syy-selvitykset rajoittuvat tiukasti viitatun kirjallisuuden tukemiin päätelmiin, eivätkä ne ole lupaus tuotteen tehokkuudesta.